清华施一公研讨组获得世界级科研打破
来源:林家栋网 发表于2019-07-27 17:47:21 编辑:胡彦斌
摘要: 清华施一公研讨组取得国际级科研打破 初次提醒阿尔茨海默症(老年痴呆症)致病蛋白 排泄酶复合物精密三维结构 7月3日电(记者 淑 霞)清华大学施一公

  清华施一公研讨组取得国际级科研打破

  初次提醒阿尔茨海默症(老年痴呆症)致病蛋白 排泄酶复合物精密三维结构

   7月3日电(记者 淑 霞)清华大学施一公教授研讨组在国际上初次提醒了与阿尔茨海默症(Alzheimer s Disease,AD)发病直接相关的人源 排泄酶复合物( -secretase)的精密三维结构,为了解 排泄酶复合物的作业机制以及阿尔茨海默症的发病机理供给了重要头绪,在人类对该病的研讨历史上迈出了要害的一步,填补了空白。该效果以长文的方式由英国《天然》杂志于6月29日在线宣布。

  图为人源 排泄酶复合物( -secretase)的精密三维结构。

   施一公教授研讨组取得人源 排泄酶复合物( -secretase)的精密三维结构之后,当即遭到国际科学界的重视,在该效果宣布之前已屡次受邀在国际顶尖国际会议上做陈述,引起国际学术界的 震动 ,《细胞》、《科学》等期刊稀有地自动约请施一公教授投稿。

   阿尔茨海默症又称老年痴呆症,是一类神经退行性疾病,临床表现为脑安排切片中呈现淀粉样斑块,神经元逐步逝世,认知和回忆才能受损,大脑功用逐步损失,患者逐步损失独立生活才能,最后脑功用严峻受损直至逝世。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该疾病。据不完全统计,我国现在大约有500万阿尔茨海默症患者,占国际发病总数的四分之一。因为缺少特效药物,该疾病不光给患者及家族构成极大苦楚,也一起带来沉重的社会担负。

   此前的研讨标明,阿尔茨海默症的发作和大脑中淀粉样斑块的构成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物 -secretase反常切开 淀粉样前体蛋白 APP (amyloid precursor protein)而发生过量易集合的A 42肽段所造成的。 -secretase排泄酶复合物能够了解成细胞膜上的一个蛋白酶体,或许更浅显地描述为蛋白废物粉碎机。它的首要作用是降解细胞膜上的一些蛋白,把它降解成小的片段,让人体再吸收、再使用。 -secretase排泄酶复合物是由四个膜整合蛋白组成的包含19次跨膜螺旋的复合体,包含Presenilin (PS1), Aph-1, Pen-2和Nicastrin四个亚基,其间早老素Presenilin是履行酶活功用的膜整合蛋白酶(intramembrane protease)活性亚基。现在已经在早老素Presenilin上判定出150多个与阿尔茨海默症有相关的氨基酸骤变。因而,解析 -secretase的三维结构,并在此基础上了解其正常作业及致病机理,不只具有严重科学含义,也将对阿尔茨海默症的药物研制起到重要的指导作用。

   取得 排泄酶复合物( -secretase)的三维结构是现在国际生命科学范畴最抢手的研讨课题之一,国际上多达几十个实验室都在进行科研攻关,但十几年来都未有收成。膜蛋白的结构生物学研讨极具挑战性。要进行结构判定,最要害的一步是取得纯度高、化学性质均一安稳、有活性的 -secretase复合物。施一公教授在清华大学树立实验室之后当即针对这个难题发动攻坚。经过很多体系的测验,以及对表达和纯化办法的不断改造和优化,他们历经数年终究使用瞬时转染技能在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的 -secretase复合体。经过与英国MRC分子生物学实验室协作,对取得的复合物样品进行了冷冻电镜(Cryo-EM)剖析和数据搜集,终究取得了分辨率到达4.5埃的 -secretase复合物三维结构。

   这项研讨效果让人类榜首次看到了 -secretase的实在形状、组成和简直一切的蛋白质二级结构( -螺旋和 -折叠)。该结构显现, -secretase膜内部分呈马蹄型,悉数19个跨膜螺旋明晰可辨。在胞外区有一个分子量较大、分辨率相对更高的结构域,即担任底物辨认的Nicastrin亚基的胞外结构域,其原子结构模型得到构建,并开始显现出底物结合的或许位点。

   施一公教授组之所以能在阿尔茨海默症研讨的国际竞赛中胜出,源于他领导的实验室的长时间堆集、实验室紧密的科学练习以及协作者的支撑。十年磨一剑,在曩昔10年的时间里,施一公教授研讨组引领着整个蛋白质受控膜内水解(Regulated Intramembrane Proteolysis, RIP)结构生物学研讨范畴的开展。

   膜整合蛋白酶首要担任蛋白质受控膜内水解这一重要生理进程,即跨膜肽链在磷脂双分子层中被膜整合蛋白酶水解剪切的反响。这是二十年前被发现的一个重要的细胞信号转导进程,在从细菌到人类的各种生物体内广泛存在,并参加了生物体发育、胆固醇代谢、钳制反响等生命活动。膜整合蛋白酶包含三大类蛋白,即丝氨酸蛋白酶Rhomboid,金属蛋白酶S2P以及天冬氨酸蛋白酶Presenilin和SPP。他们从细菌研讨下手,先后解析了细菌Rhomboid同源蛋白GlpG,古细菌S2P同源蛋白,以及古细菌Presenilin同源蛋白的晶体结构并提醒了这些膜整合蛋白酶的作业机理。2007年末全职回到清华后,施一公领导的实验室将该研讨作为最重要的课题,终究取得了人源 -secretase复合物的三维结构,将该范畴研讨又向前推进了重要的一步。

   依据该三维结构,国际科学界对阿尔茨海默症的研讨将向前跨出一大步,敞开一个新的研讨华章。施一公教授研讨组也将持续加深研讨范畴,进一步进步 排泄酶复合物的分辨率,捕捉 -Secretase的完好的作业进程。 将来咱们拿到了更高分辨率 排泄酶复合物的结构,咱们能够十分精密地解说,任何一个引起老年痴呆症骤变的氨基酸骤变是怎么导致 排泄酶复合物切开A 42的肽段,这样,咱们就能够依据结构来规划药物分子,这是一种愿景吧 。施一公说。

   该论文的榜首作者卢培龙是生命学院博士研讨生。一起榜首作者白晓晨博士从前师从生命学院隋森芳院士,先后取得清华大学学士和博士学位后在剑桥MRC分子生物学实验室Sjors H.W. Sheres课题组从事博士后研讨。一起榜首作者马丹也是生命学院博士研讨生。此外,清华大学生命学院在读博士研讨生谢田、闫创业、孙林峰、杨光芒、赵艳雨和周瑞也对本研讨做出重要贡献。

   本作业取得了科技部、国家天然科学基金委、清华-北大生命科学联合中心的经费支撑。

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